โรคมือ เท้า ปาก มักติดต่อโดยการได้รับเชื้อจากอุจจาระ ฝอยละอองน้ำมูก น้ำลาย หรือน้ำในตุ่มพองหรือแผลของผู้ป่วยเข้าสู่ปาก การติดต่อทางน้ำหรืออาหารมีโอกาสเกิดได้น้อย การแพร่ติดต่อเกิดขึ้นค่อนข้างง่ายในช่วงสัปดาห์แรกของการป่วย และแม้อาการทุเลาลงแล้ว ก็ยังอาจแพร่เชื้อได้บ้าง เนื่องจากเชื้อจะถูกขับออกมากับอุจจาระได้นานถึง 6 สัปดาห์